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Programme de recherche

L’ubiquitine-protéasome

La programmation de recherche du laboratoire s’articule autour du système ubiquitine-protéasome (UPS) qui est surtout connu pour son rôle dans l’élimination des protéines défectueuses et toxiques. Néanmoins, il joue un rôle capital dans la régulation de multiples voies métaboliques et cellulaires.

Depuis sa découverte, de très nombreuses études ont démontré que les enzymes du système ubiquitine-protéasome constituent des régulateurs clés au niveau du développement et de la fonction neuronale. Un dynamisme moléculaire équilibré est crucial pour maximiser l’efficacité des processus cellulaires qui sous-tendent les fonctions cognitives supérieures.

À titre d’exemple, un dérèglement du système UPS est impliqué dans diverses maladies, telles que la maladie d’Alzheimer, le Parkinson, l’encéphalopathie développementale et épileptique associée à RNF13. C’est aussi vraisemblablement le cas pour la variante PSMC5-P312R de Cassandre.

Notre approche en recherche

Notre laboratoire s’intéresse à l’identification des bases moléculaires qui sous-tendent la fonction des neurones sains, puis à déterminer comment le dysfonctionnement de certains mécanismes identifiés peuvent être responsables de problèmes neurodéveloppementaux ou neurodégénératifs.

Pour arriver à nos fins, le laboratoire utilise des méthodes biochimiques (ex. purification de protéines, essais in vitro, co-immunoprécipitation), biophysiques (ex. résonance des plasmons de surface), moléculaires (ex. mutagénèse dirigée, réduction de l’expression génique par shRNA/CRISPR) et bio-informatique (Alphafold) complémentaires à des approches de biologie cellulaire (ex. microscopie à fluorescence régulière et par réflexion totale interne) utilisant principalement un modèle cellulaire de neurones primaires en culture.

1 / INTERRELATION UBIQUITINE
ET PHOSPHORYLATION

Comprendre l’impact des systèmes de couplage des modifications post-traductionnelles dans la régulation du routage des récepteurs du glutamate. Plus particulièrement, nos travaux s’intéressent à l’interrelation dynamique entre le système de l’ubiquitine et celui de la phosphorylation.

2 / FONCTION CELLULAIRE
D’ENZYMES UBIQUITINE LIGASES

Définir la fonction cellulaire d’enzymes ubiquitine ligases dans le développement et le maintien des connections neuronale. Plus particulièrement, nos travaux s’intéressent aux ubiquitines ligases RNF13 et RNF167.

3 / CONTRIBUTION DES
VARIANTS DE RNF13

Déterminer la contribution des variants de RNF13 dans les troubles de neurodéveloppement associés à l’encéphalopathie développementale et épileptique (DEE73).

La DEE73 est causée par deux mutations hétérozygotes de novo qui encodent pour les variantes protéiques RNF13 L311S et L312P. Bien que les connaissances entourant DEE73 étaient initialement limitées aux altérations génétiques et phénotypes cliniques, nos récents travaux démontrent que le routage intracellulaire de RNF13 est modifié et de ce fait affecte la voie endolysosomale. Notre hypothèse de travail est que les variantes protéiques de RNF13 entravent la structure, le développement et la fonction neuronale normale. Nos travaux sont d’autant plus importants que nouveaux variants non caractérisés et associés à DEE73-RNF13 (K205E, C264W, Q300STOP, V305STOP, E307STOP, T349A) ont été récemment identifiées.

4 / SOUS-UNITÉ PSMC5 DU PROTÉASOME

La protéine produite par le gène PSMC5 constitue une des nombreuses unités protéiques requises pour l’assemblage organisé et précis de la str ucture du protéasome. Alors que la machine protéasomale dégrade les protéines mal repliées, endommagées ou indésirables dans les cellules, l’état actuel des connaissances ne permet pas d’expliquer les signes cliniques de la variation génétique de PSMC5. Pour plus d’information, veuillez consulter https://projetpsmc5.com/.

MARC LUSSIER

Professeur aggrégé, Département de Chimie
Université du Québec à Montréal

Je suis privilégié de travailler à tous les jours avec une équipe dévouée. Je m’émerveille devant les découvertes essentielles à la compréhension de nombreux aspects du fonctionnement du cellulaire.

Crédit photo: Denis Germain, Collaboration spéciale, La Presse